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alk 到底是个什么基因？

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，alk）是一种受体型酪氨酸激酶，被认为是肿瘤的驱动基因，它的变异会改变自身激酶活性，进而激活下游信号分子，使细胞增殖调控出现紊乱，从而导致肿瘤的发生。

alk的体细胞变异主要有融合和突变两类。alk融合在肺癌中已有较多研究，并已研发出相关小分子靶向药物，而alk突变则在神经胶质瘤中研究相对较多。

人alk基因位于2号染色体p23.2-p23.1，其编码的alk是一种跨膜蛋白，n端朝向细胞外含有信号肽、2个甲基多巴-a5蛋白-受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（meprin, a5protein, and receptor          protein tyrosine phosphatase mu，mam）结构域、低密度脂蛋白（a low density lipoprotein class a，ldla）结构域、甘氨酸富集区；c端朝向细胞内含有近膜区、tk结构域（tyrosine kinase catalytic domain，酪氨酸激酶结构域）。

01  alk 基因融合

alk基因融合是指alk发生断裂并与其他基因融合，翻译后alk融合蛋白构象改变，影响自身磷酸化而导致肿瘤发生。在大部分正常细胞中alk呈非活化状态，当alk基因发生突变，常导致蛋白异常活化，并在本不表达alk蛋白的组织中表达 ，而导致肿瘤的发生。nsclc 是研究最热门的 alk 融合相关肿瘤在nsclc中约有5%的患者alk融合检测呈阳性。其融合伴侣主要是棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microtubule associated proteinlike 4，eml4），alk 编码膜内区域的10个外显子与eml4的不同外显子通过不同的断点进行融合，在nsclc中可形成13 种 alk 融合蛋白。

02 alk基因突变

在大部分正常细胞中alk呈非活化状态，当alk基因发生突变，常导致蛋白异常活化，并在本不表达alk蛋白的组织中表达 ，而导致肿瘤的发生。alk突变可大大提高其激酶活性，参与肿瘤的发生。alk突变使其自身异常活化，影响下游信号通路pi3k/akt/mtor和mapk的功能，继而可使mycn过表达，细胞过度增长不能正常凋亡，最终形成肿瘤；alk基因突变还会对akt、erk1/2和stat3等增殖相关信号转导通路产生影响。目前有关alk突变的报道多集中于成神经细胞瘤（neuroblastoma，nb），确诊的平均年龄约为17个月，且该病的诊断难度较大。大部分遗传性nb患者中可检测到alk基因tk结构域突变所致的alk 异常活化；散发病例中约有 10% 的患者可检测到alk的错义突变。

参考资料：

doi：10.3872/j.issn.1007-385x.2018.09.017